CROWN : peut-on identifier les progresseurs rapides sous lorlatinib ?

D’après la communication 2618RO : Characterizing resistance mechanisms and predictors of early progression and long-term response to lorlatinib: Circulating tumor DNA (ctDNA) analyses from the CROWN study

Ben J. Solomon, et al.
Présenté le 24/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid

Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 24/10/2026

CONTEXTE ET OBJECTIFS
Quels facteurs permettent de distinguer les progresseurs rapides des patients bénéficiant d’une réponse prolongée au lorlatinib en première ligne d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) ALK+ métastatique ?
Les analyses complémentaires de CROWN présentées à l’ESMO 2026 apportent de premiers éléments de réponse.
Avec 55 % des patients toujours sans progression à 7 ans, l’inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) de 3e génération de la protéine ALK, lorlatinib, affiche une efficacité sans précédent dans cette population [1]. Pourtant, la majorité des progressions surviennent au cours des 24 premiers mois, soulignant l’intérêt d’identifier précocement les patients à risque d’échec.

MÉTHODES
Les auteurs ont analysé l’ADN tumoral circulant (ctDNA) à partir de 120 biopsies liquides réalisées à l’inclusion et de 18 prélèvements en fin de traitement chez des patients ayant progressé sous lorlatinib, à l’aide du test Guardian Affinity. Les progresseurs rapides (PR) étaient définis par une progression dans l’année suivant l’initiation du lorlatinib, tandis que les longs répondeurs (LR) étaient toujours sans progression après 7 ans de suivi.

RÉSULTATS
Les principaux enseignements :
• Pas de mutation de résistance ALK identifiée dans les biopsies liquides des patients progresseurs. Les mécanismes de résistance pourraient plutôt impliquer des voies de contournement (bypass), notamment RAS/MAPK, des altérations de gènes de réparation de l’ADN, ou des voies liées à la réponse inflammatoire antitumorale.
• TP53, un marqueur pronostique potentiel : la survie sans progression (SSP) médiane était plus longue chez les patients TP53 wild type que chez ceux porteurs d’une mutation (65 vs 40,8 mois ; HR = 0,48 ; IC 95 % : 0,268–0,857) (Figure 1A). Aucune différence de SSP n’était observée selon le variant de fusion ALK.
• La fraction tumorale circulante, une piste prometteuse : son absence à l’inclusion était associée à une SSP médiane non atteinte, contre 80,3 mois en cas de détection (HR = 0,17 ; IC 95 % : 0,04–0,69). De même, sa clairance après 4 semaines de lorlatinib était associée à une SSP plus longue (non atteinte vs 33,3 mois ; HR = 0,48 ; IC 95 % : 0,26–0,86)(Figure 1B).

Figure 1 : Survie sans progression en fonction du statut mutationnel TP53 (A) et de la fraction tumorale circulante après 4 semaines de traitement (B). D : détecté, ND : non-détecté

AVIS D’EXPERT
Ces résultats ouvrent des perspectives pour une approche thérapeutique davantage guidée par le risque. Le statut TP53 à l’inclusion pourrait permettre d’identifier les patients à haut risque de progression, tandis que l’absence de clairance précoce de la fraction tumorale circulante pourrait constituer un signal d’alerte sous lorlatinib. Reste à déterminer si ces marqueurs pourraient guider une intensification thérapeutique ou une adaptation précoce de la stratégie, afin d’améliorer le contrôle de la maladie chez ces patients.

RÉFÉRENCE
1. Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, Bauer TM, Liu G, Goto Y, et al.. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026 ;37(9):1242-1252.