Cette dernière journée de l’ASCO-GU était dédiée au cancer du rein, avec une belle controverse ou plutôt une mise à jour des deux grandes classes thérapeutiques dans le cancer du rein, les anti-angiogéniques (TKI et anti-mTOR) et les nouvelles immunothérapies qui a été présenté ce matin au cours d’une lecture avec deux experts internationaux incontournables.

Le Dr Robert Motzer a d’abord commencé à faire le point sur 15 ans de développement de molécules anti-angiogéniques (AA). Neuf drogues ont été acceptées de 2005 à ce jour (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bevacizumab + IFN, everolimus, pazopanib, axitinib, cabozantinib et lenvatinib). En se basant sur les critères pronostiques du MSKCC ou de l’IMDC, ces molécules ont su trouver leur place et leur ligne de traitement dans le cancer du rein. Elles ont toutes pour objectif de bloquer le VEGF ou ses cibles en aval.

Les premières études de phase II-III positives dans le cancer du rein métastatique ont été rappelées avec respectivement : le bevacizumab à forte dose vs placebo, l’étude de maintenance avec le sorafenib versus placebo et la phase II avec le sunitinib (SU11248) avec pour la première fois un taux de réponse de 40% (JCO 2006). Ensuite, les deux larges études de phase III ont clairement montré le rôle des AA (TARGET : sorafenib vs placebo) avec un allongement significatif de la PFS et le sunitinib vs interféron alpha avec un doublement de la PFS (11 vs 5,1 mois, p=0,0001). Enfin, des études en deuxième ligne ont été réalisées en post-TKI : l’étude AXIS (axitinib vs sorafenib avec un bénéfice pour l’axitinib en PFS) et l’étude METEOR (cabozantinib vs everolimus avec un allongement de la survie globale de 21,4 vs 16,5 mois p=0.003).

Le succès n’a pas toujours été au rendez-vous et nous avons trois études négatives : l’étude GOLD en 3^eme ligne (dovitinib vs sorafenib), l’étude axitinib vs sorafenib en 1^ere ligne trop ambitieuse et l’étude TIVO-1 en 1^ere ligne (tivozanib vs sorafenib) parasitée par l’utilisation majeure du tivozanib dans le bras sorafenib à la progression radiologique. Comprendre ses erreurs pour le développement futur des essais cliniques est fondamental.

Dernièrement, l’étude CHECKMATE 214 (ipilimumab plus nivolumab vs sunitinib), a permis de préciser la place du sunitinib en première ligne pour les patients de bon pronostis. Un TKI vient s’immiscer dans l’espace déjà encombré en première ligne, le cabozantinib avec l’étude CABOSUN (cabozantinib vs sunitinib). Le cabozantinib montre une meilleure efficacité, mais une évolution négative majeure du taux de réponse (-50%) entre évaluation radiologique par les investigateurs versus relecture centralisée.

La place des TKI a été abordé en adjuvant avec une étude positive (S-TRAC) avec le sunitinib, (recommandation de type 2B d’après le NCCN) mais plusieurs études sont négatives avec le sorafenib ou le pazopanib (ASSURE et PROTECT). Enfin pour conclure, la place des combinaisons TKI – checkpoint inhibiteurs (CPI) a été abordé avec une place à définir pour les patients qui présentent à la fois ont un environnement immunitaire mais également une tumeur très vascularisée.

Le Dr Bernard Escudier a parlé du présent et du futur de l’immunothérapie dans le cancer du rein. Il a rappelé l’émergence et la place du nivolumab en deuxième ligne dans le cadre de l’étude CHECKMATE 025 (nivolumab vs everolimus) avec une augmentation de la survie en faveur du nivolumab (25 vs 19,6 mois avec un taux de réponse de 25%) et une excellente qualité de vie. Le statut PDL1 n’est pas un bon marqueur prédictif de réponse dans cette étude. Le développement des combinaisons CPI (anti-CTLA4 et anti-PDL1) montre leur efficacité en première ligne.

Dans l’étude CHECKMATE 214 (ipilimumab + nivolumab vs sunitinib), il existe une augmentation de la survie globale pour les groupes intermédiaires et de mauvais pronostic (NR vs 26,0 mois, p=0,0001) avec un taux de réponse de 42 vs 27% et 9% de réponse complète en faveur des CPI. En revanche pour les patients de bon pronostic, le sunitinib constitue le traitement de choix. De façon surprenante, le statut PDL1 est prédictif dans CHECKMATE 214 pour les groupes intermédiaires et mauvais, avec un allongement majeur de la PFS dans le groupe PDL1 > 1%.

Enfin un grand nombre d’interrogations ont été posée sur le développement des CPI : faut-il continuer le nivolumab en monothérapie alors que les résultats de bithérapie sont meilleurs au dépend de la toxicité à garder en mémoire ? Pourquoi l’ensemble des études en phase III actuelles en première ligne prennent comme bras comparateur le sunitinib alors qu’il devrait être réservé uniquement aux patients de bon pronostic ?

Une étude académique a été mise en avant, c’est l’étude française BIONIKK basée en première ligne sur la classification moléculaire transcriptomique évaluant l’angiogenèse et l’environnement immunitaire en 4 groupes de patients et le choix entre les TKI ou le nivolumab seul ou l’association nivolumab plus ipilimumab.

Qu’en est-il du rôle du microbiote et du régime alimentaire dans la genèse et la réponse aux traitements par CPI ? Comment positionner les CPI en adjuvant ? Quelle est la durée de traitement, faut-il faire des pauses thérapeutiques, pourquoi utiliser une flat dose et ne pas traiter les patients en fonction de leur poids ou de leur profil immunitaire ? Quel est l’impact des corticostéroïdes sur la réponse thérapeutique ?

Enfin une large place doit être réservée aux biomarqueurs afin d’éviter les erreurs faites avec les TKI et sélectionner les bons patients qui pourront bénéficier de l’immunothérapie en sachant que la toxicité avec les CPI n’est pas dose-dépendante et que le risque potentiel d’effets secondaires est toujours présent.

Bref il reste encore du chemin à parcourir pour trouver le meilleur traitement pour nos patients en première ligne dans le cancer du rein métastatique.

Stéphane OUDARD